Листериоз

Алан-э-Дейл       11.01.2024 г.

Оглавление

• Осложнения бактериального вагиноза. Зачем нужно лечить патологию
• Антимикробное лечение
• Стресс нарушает работу иммунной системы
• Источники
• Краснуха во время беременности — ребенок с уродствами
• Симптоматика
• Симптомы листериоза у детей
  • Симптомы раннего врожденного листериоза
  • Симптомы позднего врожденного листериоза
• Этиология
• Эпидемиология
• Цитоскелет: молекулярные аспекты
• Формы листериоза

Осложнения бактериального вагиноза. Зачем нужно лечить патологию

Нелеченый BV по восходящему пути может вызвать цервицит, дисплазию эпителия, эндометрит. Воспалительные процессы в органах малого таза (воспалительное заболевание тазовых органов) приводят к полному бесплодию или привычным выкидышам. Если женщине удалось забеременеть, можно ожидать, преждевременных родов, послеродового мукозита и мышечного воспаления. Также возможен перинеальный абсцесс.

Во время беременности течение инфекции по восходящему пути усиливается за счет выделяемых из бактерий эндотоксинов, которые активируют лейкоциты. Активные многоядерные лейкоциты выделяют связанные протеазы: каталазу, пероксидазу и плазмин. Протеазы, особенно плазмин, синтезируют коллагеназу, которая гидролизует коллаген в амниотических клетках, вызывая преждевременный разрыв плодного пузыря. 

В то же время активные лейкоциты иммунологическим путем активируют макрофаги, секретирующие цитокины: интерлейкин 1 (IL-1), интерлейкин 1b (IL-1b), интерлейкин 6 (IL-6), интерлейкин 8 (IL-8) и фактор некроза опухоли и стимулирует клетки мембраны производить цитокины. Повышение концентрации цитокинов в цервикальном канале вызывает синтез препростагландинов,2 и PGF 2a. Простагландин PGE 2 отвечает за укорачивание шейки матки, а простагландин PGF 2α, вызывая сокращения матки, вызывает преждевременные роды.

Хотя бактериальный вагиноз — это инфекция, которая возникает только у женщин и не квалифицируется как заболевание, передающееся половым путем (ЗППП), она может вызывать негонококковый уретрит, простатит и придаток яичка и последующее бесплодие у мужчин. Любая партнерша мужчины с перечисленными выше состояниями, у которого в моче или мазках культивирована анаэробная флора, должна быть обследована на бактериальный вагиноз.

Антимикробное лечение

Перед лечением необходимо определить локализацию инфекции, убедиться, что больной не страдает сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет или заболеваниями, связанными, например, с иммунодефицитом, а затем начать микробиологическую диагностику

Важно определить тип возбудителя, что, к сожалению, не всегда проводится

Использование неадекватного лечения инфекции у людей, госпитализированных в тяжелом состоянии, приводит к худшим результатам и длительному времени госпитализации. 

Как правило, после определения вида возбудителя следует применять монотерапию, однако иногда используются комплексы, например, с антибактериальными препаратами при тяжелых инфекциях, когда необходимо быстрое уничтожение микробов.

Стресс нарушает работу иммунной системы

Чтобы понять взаимосвязь между стрессом и аутоиммунными заболеваниями в Швеции провели исследование, в котором участвовали 106 464 пациента, подвергшихся воздействию стрессовых ситуаций, и 1 064 640 лиц, не подвергшихся такому воздействию. Обследовали 126 652 братьев и сестер пациентов, перенёсших серьезные нервные потрясения.

Средний возраст пациентов составил 41 год, а всего в исследовании участвовали лица в возрасте 30-50 лет, 40% из них которых были мужчинами. В течение 10 лет заболеваемость аутоиммунными патологиями в группе лиц, переживших стрессовую ситуацию, составила 9,1 на 1000 чел. / год.

У лиц, не подвергавшихся стрессовым ситуациям количество аутоиммунных патологий было гораздо ниже – 6 на 1000 чел./ год. Примерно такой же показатель наблюдался у братьев и сестёр пациентов, перенёсших стресс и заболевших аутоиммунными болезнями. Это указывает на слабую связь заболеваний с наследственностью и высокую – с отрицательными воздействиями на нервную систему.

Особенно высоким было число аутоиммунных заболеваний у пациентов, подвергшихся посттравматическому стрессовому расстройству. Так называется состояние, возникшее на фоне выраженных психотравмирующих обстоятельств – военных действий, природных катаклизмов, дорожно-транспортных происшествий, насилия, террористических актов.

Заболеваемость аутоиммунными патологиями надпочечников у больных после посттравматического стрессового расстройства превышала средние показатели более, чем в 2 раза. Сахарный диабет и аутоиммунный тиреоидит у них возникали на нас 40-50% чаще.

Сахарный диабет

У пострадавших в ходе террористических актов, произошедших в Париже 13.11.15 года, была описана настоящая «эпидемия» болезни Крона и рассеянного склероза. Это еще раз показывает связь аутоиммунных патологий и стрессовых ситуаций.

Источники

1. Global, regional, and national burden of meningitis, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 // The Lancet. Neurology, 2018.
2. Epidemiology of Meningitis Caused by Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, and Haemophilus influenza // cdc.gov, 2016.
3. Rebecca M. Cantu; Joe M Das. Viral Meningitis // NCBI, 2021.
4. Meningitis // who.int
5. What Do You Want to Know About Meningitis? // healthline.com, 2018.
6. YouTube. Исследование и оценка менингеальных симптомов у ребенка.
7. Клинический протокол диагностики и лечения. Менингиты у детей и взрослых  // rcrz.kz, 2016.
8. Kenadeed Hersi; Francisco J. Gonzalez; Noah P. Kondamudi. Meningitis // NCBI, 2021.

Краснуха во время беременности — ребенок с уродствами

В середине прошлого века в США (в 23 штатах) было зарегистрировано около 12 миллионов больных краснухой. Из них почти 2 миллиона беременных женщин. Вследствие поражения плода вирусом краснухи после этой эпидемии зафиксировано более 20000 врожденных поражений различного рода, в том числе уродств развития у детей.

Женщины в период беременности, контактировавшие с больными краснухой, заболевают ею в 15% случаев. Притом у большинства будущих матерей болезнь протекает бессимптомно (или с незначительными симптомами), но диагностируется лабораторными методами. Однако патология новорожденных проявлялась далеко не во всех случаях заболевания матерей краснухой, хотя дети с пороками развития чаще имели высокие показатели уровня антител к краснухе.

То есть, краснуха во время беременности — это риск рождения ребенка с различными дефектами (пороков сердца, глаз, глухотой, параличом конечностей, микро или гидроцефалией, малым ростом и весом, с волчьей пастью). Поэтому профилактика краснухи у беременных женщин должна быть на первом месте, несмотря на легкость ее течения у детей.

За рубежом во время эпидемий краснухи, при обнаружения заражения женщинам в начале беременности предлагают иногда даже прерывание беременности. Решиться на такую меру, конечно, весьма трудно; это можно предлагать лишь в исключительных случаях. В дальнейшем предполагается также иммунизация девушек и женщин против краснухи в детородном возрасте. Однако целесообразность таких мер пока еще окончательно не установлена.

При этом нужно учесть, что краснуха, представляя инфекцию детского возраста, сравнительно редко поражает взрослых. Значительно чаще поражают взрослое население, в том числе беременных женщин, такие инфекции, как грипп или герпес, также способные вызывать пороки развития плода.

Видимо, мы пока еще недостаточно настороженно относимся к возможности заболевания женщин в период беременности различными инфекциями. Зачастую острая респираторная инфекция (обычный насморк) протекает легко и не вызывает особой тревоги у больной и ее окружающих.

Симптоматика

Существует несколько клинических форм инфекции, симптоматика которых зависит от  локализации очага поражения. Кроме признаков, характерных для каждой из них, выделяют общие проявления болезни. К ним относятся: лихорадка с подъемом температуры тела до 40 и более градусов, цефалгия, миалгия, нарушение сна, вялость, разбитость, отказ от еды, красная пятнисто-везикулезная сыпь на коже.

• Ангинозно-септическая форма протекает по типу тонзиллита и проявляется болью в горле, усиливающейся при глотании, гиперемией и отечностью зева, гипертрофией миндалин, лимфаденитом, интоксикацией, появлением беловато-желтого зернистого налета на дужках, сероватых пленок и язв на миндалинах, гепатоспленомегалией. К явлениям интоксикационного и ангинозного синдрома постепенно присоединяются диспепсические признаки. Состояние больных остается крайне тяжелым в течение 2-3 недель. При отсутствии лечения болезнь прогрессирует, и развивается сепсис. Но в большинстве случаев ангинозная форма хорошо поддается терапии и заканчивается выздоровлением.
• Нервная форма обусловлена поражением мозговых структур — оболочек мозга или самого вещества. У больных на фоне лихорадки возникает сильная головная боль, мучительная тошнота, не приносящая облегчения рвота, менингеальные знаки. Пациенты жалуются на нарушение кожной чувствительности и двигательной активности. При поражении различных отделов мозга возникают те или иные неврологические расстройства — ухудшение речи и памяти, опущение век, невриты и невралгии. В тяжелых случаях появляются галлюцинации, эпиприпадки, бредовые идеи. Возможно поражение спинного мозга с абсцедированием ткани, формированием кистозных образований и воспалением его оболочек. 30 % больных с нервной формой умирает, а у 7% инфицированных случается рецидив.
• Глазо-железистая форма встречается редко. Недуг проявляется преимущественно местными признаками – покраснением органа зрения, отечностью века, выделением гноя, сужением глазной щели, слезотечением и светобоязнью, ухудшением зрения, появлением на конъюнктиве мелких узелков. Патология сопровождается признаками интоксикации и регионарным лимфаденитом.
• При тифоидной форме у пациентов температура тела резко поднимается, а затем быстро падает. Эти явления сопровождаются ознобом, красной сыпью на теле, гипотензией, схваткообразной абдоминальной болью, диареей, рвотой, цефалгией, слабостью, отсутствием аппетита. Патология часто осложняется перикардитом, плевритом, пневмонией, тромбоцитопенией, кровотечениями. Летальность составляет 60%.

• Септико-гранулематозная форма — одно из самых тяжелых проявлений инфекции, обусловленное поражением кардиоваскулярных и бронхолегочных структур. У больных появляются признаки воспаления легких, плевры, бронхов, миокарда. Сразу после рождения у ребенка возникает одышка, лихорадка, ринорея, диарея, рвота, цианоз, кашель, гепатоспленомегалия, поверхностное дыхание, желтуха, пятнистая сыпь на туловище и конечностях, судороги. Листерии могут проникать в головной мозг. В 20% случаев больные дети погибают от гнойного менингита. Все остальные выздоравливают, но признаки поражения ЦНС остаются у них на долгое время.
• Смешанная форма представляет собой сочетание признаков перечисленных выше форм. У больных одновременно развивается воспаление оболочек сердца и мозга, кожи, костей, слюнных желез, мочеиспускательного канала, предстательной железы.

Симптомы листериоза у детей

Симптомы раннего врожденного листериоза

Листериоз новорожденных носит генерализованный характер, протекает тяжело по типу гранулематозного сепсиса. Как правило, такие дети рождаются недоношенными. В течение первых нескольких часов и до 1 — 2 суток после рождения состояние ребенка резко ухудшается, появляется беспокойство и высокая лихорадка.

Основные симптомы грануломатозного сепсиса у новорожденных:

• высокая лихорадка (до 39оС),
• сыпь розеолезно-папулезного характера,
• гранулематозная сыпь на слизистых оболочках ротоглотки,
• ринит, конъюнктивит,
• одышка и генерализованный цианоз,
• рвота и слизистый стул,
• глухость сердечных тонов,
• увеличение печени, желтуха,
• менингеальные симптомы, иногда параличи и судороги.

Причиной смерти новорожденных является пневмония, гепатит, гнойный плеврит, менингоэнцефалит, внутриутробный сепсис.

Рис. 4. Дети с врожденным листериозом.

Симптомы позднего врожденного листериоза

При заражении в родах ребенок при рождении выглядит здоровым. Симптомы заболевания развиваются спустя 1 — 2 недели после рождения.

• При аспирации (заглатывании) околоплодной жидкости у ребенка развивается тяжелое поражение легких. Погибает каждый 2-й ребенок.
• У части новорожденных листериоз начинается с симптомов ОРЗ: повышается температура тела, появляется насморк и кашель. Далее развивается бронхопневмония, гнойный плеврит. На этом фоне появляются диспептические расстройства. Увеличивается печень, появляется желтуха. На кожных покровах появляется сыпь. На стенках глотки появляются многочисленные гранулемы.
• У части новорожденных листериоз протекает с явлениями менингоэнцефалита. Заболевание начинается с мышечного тремора, гиперестезий и судорожного синдрома. Погибает каждый 4-й ребенок. У выздоровевших детей остаются расстройства деятельности центральной и периферической нервной систем. Эта форма листериоза чаще встречается у детей до 3-х лет.
• В некоторых случаях поздний врожденный листериоз протекает с симптомами гастро- или энтероколита.

Рис. 5. В 20% случаев при листериозе беременных регистрируется внутриутробная гибель плода.

Этиология

Листерии – патогенные биологические агенты, способные вызывать у человека развитие тяжелого заболевания. Бактерии были открыты в 1940 году известным хирургом из Англии Джозефом Листером, в честь которого и получили такое название.

Род Listeria объединяет микроорганизмы, обладающие схожими морфологическими, тинкториальными, физиологическими, антигенными, культуральными и патогенными свойствами.

• Листерии – короткие палочки, постоянно совершающие с помощью жгутиков характерные кувыркающиеся движения. Они являются аспорогенными и образуют защитную капсулу внутри клеток, что приводит к латентному течению инфекции

• По Грамму микробы окрашиваются в синий цвет — являются грамположительными. Они имеют менее выраженный липопротеидный слой клеточной стенки.
• Бактерии резистентны к умеренным и низким температурам. Они неприхотливы и способны жить в обычной среде. Листерии хорошо сохраняются и быстро размножаются в почве, воде, на растениях и трупах животных в течение нескольких месяцев и даже лет. Длительно существуют в мясе и молоке, на фуражном зерне. Микробы чувствительны к кипячению, ультрафиолету, воздействию дезинфектантов и антибиотиков.
• Листерии имеют термолабильный жгутиковый и термостабильный соматический антигены. Они подразделяются на 4 серологических типа, три из которых подразделяются на подтипы.
• Бактерии относятся к факультативным анаэробам и растут на обычных питательных средах. Благодаря способности жить в бескислородной среде, они паразитируют внутриклеточно. С этой особенностью микробов связана более длительная антибиотикотерапия, затяжной характер инфекции, бессимптомное бактерионосительство среди людей.
• При гибели бактериальной клетки выделяется эндотоксин, который вызывает развитие инфекционного процесса. К прочим факторам патогенности относятся: листериозин-О, лецитиназа, фосфолипаза. Эти ферменты разрушают клеточную стенку и создают благоприятные условия для проникновения бактерий внутрь клетки и их размножения.
• Листерии хорошо растут на мясо-пептонном бульоне в виде мути и осадка, выпадающего по центральной части пробирки и напоминающего внешне зонтик. На агаре с глюкозой через 2-10 суток появляются прозрачные голубоватые или зеленоватые гладкие колонии нитевидной формы. Температурный оптимум — 30-37 градусов.

Инфицирование L. monocytogenes

Листерии попадают в организм человека через слизистую ЖКТ или поврежденную кожу.  После выхода бактерий в кровь у больного развивается интоксикация с лихорадкой и прочими признаками. Проникнув в лимфоидную ткань лимфоузлов и миндалин, микробы начинают активно размножаться, вызывая местное воспаление, протекающее по типу лимфаденита или тонзиллита. Сначала поражаются регионарные  лимфатические узлы, а затем листерии по ходу тока лимфы распространяются в другие группы. Бактерии лимфогенным путем могут проникать в печень и селезенку, что клинически проявляется гепатоспленомегалией. В пораженных органах формируются специфические гранулемы — листериомы, представляющие собой некротические узелки. У лиц с крепким иммунитетом вырабатываются специфические антитела к листериям, и больной выздоравливает. При недостаточном иммунном ответе микробы разрушают сосудистую  стенку, что приводит к развитию септических состояний и полиорганной недостаточности. При отсутствии своевременного и эффективного лечения больные погибают от сепсиса и прочих осложнений.

Эпидемиология

Листериоз является типичной природно-очаговой зоонозной инфекцией. Распространен повсеместно. Наиболее часто вспышки листериоза регистрируются в зонах умеренного климата, где почва богата органическими удобрениями. Способствует распространению листериоза широкомасштабная хозяйственная деятельность человека: внедрение передовой технологии возделывания почвы, строительство животноводческих комплексов, комбикормовых заводов, централизованных предприятий по переработке и реализации сырья животного происхождения, продовольственных складов и хранилищ.

Вспышки листериоза регистрируются как спорадические, так и групповые. Беременные, новорожденные, лица пожилого возраста и с ослабленным иммунитетом находятся в группе риска. Листериоз распространен среди работников птицеводческих и животноводческих хозяйств, цехов первичной переработки на птице- и мясокомбинатах.

Заболевание регистрируется в течение всего года, но чаще весной и летом.

Совсем недавно листериоз воспринимался как болезнь животных. Заболевание регистрировалось у овец, крупного рогатого скота, свиней и лошадей, вызывая среди них падеж. У человека листериоз регистрировался редко. С 1960 ежегодно стало регистрироваться тысячи заболевших людей, смертность среди которых составляла 20 — 30%, что значительно превышает таковую от других пищевых токсикоинфекций, в том числе таких, как сальмонеллез и ботулизм. При тяжелых формах листериоза смертность достигает 90 — 100%. В США ежегодно листериоз регистрируется у 1600 человек, 260 из которых умирает. В России регистрируется до 80 случаев листериоза ежегодно, что явно не отражает истинного состояния данной проблемы.

Прогнозируется рост заболевания листериозом, что связано с высокой адаптивной способностью Listeria monocytogenes , способностью размножаться в неблагоприятных условиях внешней среды. Особую опасность для человека представляют продукты, при приготовлении которых используется непастеризованное молоко (сыры), мясо и продукты, приготовленные из него, в том числе полуфабрикаты, приготовленные из мяса животных, рыбы и птицы. К росту заболевания приводит увеличение количества лиц с иммунодефицитами.

Рис. 12. Листерионосительство обнаруживается у значительной части насекомых, в том числе у 8 видов иксодовых клещей.

Цитоскелет: молекулярные аспекты

Для должного понимания этого процесса необходимо знать основы функционирования актинового цитокселета: актин находится в клетке в неактивной, мономерной форме в виде G-актина (глобулярного актина). С каждой из таких глобул связана молекула аденозинтрифосфата (АТФ) — основного источника энергии в любой клетке. В процессе «магических» взаимодействий (о них ниже) актин быстро полимеризуется, образуя филаменты — двунитчатые «канаты» (в этот момент он становится F-актином — филаментным), внутри которых молекулы актина удерживаются нековалентными связями (рис. 3). Невысокая прочность нековалентных связей компенсируется их количеством, благодаря чему клетка получает довольно прочный и при этом эластичный конструктивный материал.

В чем же заключаются те «магические» взаимодействия, которые управляют полимеризацией актина в нужном месте и в нужное время? Первое звено в этом процессе — белок профилин: он связывается с мономерами G-актина, занимая в них богатые пролином места, которые в дальнейшем будут участвовать в образовании контактов между молекулами актина

Это важно, ведь пролин — не совсем аминокислота: правильнее называть его иминокислотой. Благодаря химическим особенностям, пролин обеспечивает пептидные последовательности гибкими участками, являясь подобием шарнира

В присутствии Mg2+ профилин (на рисунке 3 — Рi) обеспечивает гидролиз АТФ до АДФ (на рисунке 3 актин в комплексе с АТФ — Т, с АДФ — D). В результате этого выделяется энергия, что значительно облегчает и ускоряет полимеризацию.

Помимо актина в клетках присутствуют актин-подобные белки, среди которых различают несколько подсемейств (Arp1, Arp2, Arp3 и т.д.). Некоторые из этих белков участвуют в манипуляциях с актином, а некоторые вовсе не способны с ним взаимодействовать — к последним относятся Arp2 и Arp3. Если быть точнее, поодиночке не взаимодействуют, а вот вместе образуют комплекс Arp2/3, который играет одну из ключевых ролей  — служит матрицей для сборки актина, но уже «с торца» или сбоку от уже образовавшейся нити, обеспечивая удлинение или разветвление микрофиламентов. Это позволяет ускорить полимеризацию актина в 2–3 раза, но этой скорости хватает, чтобы прямо на глазах «вытолкнуть» клеточную мембрану в нужном направлении.

И последним ключевым участником этого процесса является белок WASP (Wiskott-Aldrich Syndrome Protein, или формин), который имеет центры связывания как мономерного актина, так и комплекса Arp2/3. Связывая оба эти компонента и меняя конформацию, WASP обеспечивает их пространственное сближение, еще больше облегчая и ускоряя полимеризацию. Помимо этих центров связывания он несет и другие, регуляторные участки, в том числе для связи с фосфолипидами и для связи цитоскелета с мембраной, играя важную роль в процессах адгезии и межклеточных сообщений, выполняя ряд сигнальных функций .

Формы листериоза

1.

Глазожелезистая форма возникает при проникновении листерий через конъюнктивы и характеризуется острым началом. Синдром интоксикации выражен умеренно. Температура тела обычно повышается до субфебрильных цифр, но может быть и фебрильной; характерны такие симптомы листериоза: недомогание, головная боль. Отмечаются симптомы конъюнктивита: веки отечны, уплотнены, глазная щель сужена, в углах глаза гнойное отделяемое. На гиперемированной, отечной конъюнктиве, больше в области переходной складки, имеются яркие фолликулы, представляющие узелки — гранулемы. Процесс может распространяться на роговицу, вызывая ее изъязвление. Наблюдается реакция околоушных, шейных, иногда подчелюстных и затылочных лимфатических узлов в виде увеличения и болезненности. Заболевание обычно продолжается 1-2 мес., затем наступает выздоровление. Требуется тщательное лечение.

2.

Железистая форма листериоза характеризуется поражением лимфатических узлов — шейных, подмышечных, мезентериальных и др.

3.

Нервная форма протекает в виде менингита, энцефалита или менингоэнцефалита. Клинически менингит не отличается от поражения мозговых оболочек при других гнойных инфекциях. Однако в некоторых случаях при листериозе менингит начинается подостро с головных болей, незначительного повышения температуры тела и чувства разбитости. Цереброспинальная жидкость в ранние сроки болезни прозрачная, вытекает под повышенным давлением, отмечается повышение белка, незначительный плеоцитоз за счет лимфоцитов и нейтрофилов. В разгар заболевания ликвор становится мутным, выявляется высокое содержание белка и нейтрофильный цитоз.

Течение обычно негладкое, возможны остаточные симптомы листериоза в виде ослабления памяти, психических нарушений, стойких парезов и параличей отдельных мышечных групп.

4.

Тифоподобная форма чаще возникает у ослабленных больных и детей первого года жизни. Она характеризуется такими симптомами листериоза: выраженной интоксикацией, длительной лихорадкой и вовлечением в патологический процесс многих органов и систем. Наблюдается увеличение печени и селезенки. Часто возникают такие симптомы: желтуха, потемнение мочи и обесцвечивание кала. Возможно развитие плеврита и перикардита, а также поражение легких, центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта. Иногда в клинической картине на первый план выступают симптомы острого гастроэнтерита, пиелита, эндокардита. Нередко на коже отмечается полиморфная сыпь. В анализах крови — анемия, тромбоцитопения, уменьшение времени свертываемости. Заболевание протекает тяжело и может закончиться летальным исходом.

5.

Врожденный листериоз. Клинические симптомы этой формы различны и зависят от времени и путей заражения. При инфицировании в ранние сроки беременности обычно происходит выкидыш, в поздние сроки — смерть плода или преждевременные роды. Больной ребенок неизбежно погибает в течение первых 2-х нед. жизни.

Заражение во время родов (путем аспирации и/или заглатывании околоплодных вод) приводит к развитию у новорожденных клинических признаков листериоза. Обычно они появляются в 1-ю нед. жизни (раннее начало болезни). Основными синдромами являются интоксикация и лихорадка до 38-39° С и более, поражение верхних дыхательных путей и легких. Отмечаются такие симптомы: заложенность носа, одышка, цианоз. Пневмония иногда протекает с выраженными нарушениями бронхиальной проходимости и ателектазами, развитием гнойного плеврита. При листериозе на слизистой оболочке зева, особенно небных миндалин, появляются беловатого цвета гранулемы, возможно изъязвление слизистой оболочки полости рта. Лечение должно быть начато оперативно. У большинства детей увеличена печень, появляются симптомы желтуха; увеличение селезенки встречается реже. У отдельных больных, наряду с желтухой, появляется экзантема. Сыпь располагается на туловище и конечностях, вначале имеет вид темно-красных пятен, которые затем превращаются в папулы (некоторые — в везикулы), местами сливается.

Возможно развитие септицемии или менингита, которые очень часто приводят к летальному исходу.